Arv og miljø

Skrevet af professor Kaare Christensen, Odense Universitetshospital.
 
Læbe-ganespalte er en af de hyppigste medfødte misdannelser, og den optræder hos mere end én ud af hver 500 nyfødte her i landet. Det betyder, at ca. 120 familier hvert år oplever, at deres barn fødes med en læbe-ganespalte. Spørgsmål, der naturligt melder sig hos forældrene i den forbindelse, er: Hvad er årsagen til læbe-ganespalten? Hvad er risikoen for, at et eventuelt næste barn også får læbe-ganespalte? Hvad kan vi gøre for at mindske risikoen for, at det næste barn også får læbe-ganespalte?
 
Vi vil her give en kort oversigt over betydningen af arv og miljø ved læbe-ganespalte, samt hvilke konkrete risikofaktorer vi kender. Desuden vil der være et mindre afsnit om genetisk rådgivning, der bl.a. vil omhandle, hvor stor risiko der er for, at slægtninge til et barn med læbe-ganespalte også vil få læbe-ganespalte.
 
Det er for århundreder siden bemærket, at læbe-ganespalte ikke helt sjældent optrådte flere gange i samme slægt. En sådan familiær ophobning udlægges ofte som et udtryk for, at det drejer sig om en arvelig tilstand. Det er imidlertid ikke rigtigt i alle tilfælde. Den familiære ophobning kunne også tænkes at være betinget af fælles miljøfaktorer.
 
Årsager til medfødte misdannelser
Forekomsten af medfødte misdannelser kan skyldes skadelige ydre påvirkninger af fosteret, som fx virus og giftstoffer, eller de kan skyldes arveanlæg, som det enkelte individ har modtaget fra en eller begge af sine forældre. Ændringer i arveanlæggene kan også ske efter undfangelsen. Det er imidlertid meget vanskeligt at skelne mellem arv og miljø, og det er således også kun for et fåtal af de medfødte misdannelser, hvor det er lykkedes at finde årsagen til misdannelsen. Eksempler på misdannelser med kendt årsag er visse hjertemisdannelser og døvhed, der kan opstå, når fosteret har været udsat for smitte med røde hunde. Et andet eksempel er de bestemte misdannelser af arme og ben, der kan opstå, når fosteret via moderen har været udsat for thalidomid (et ikke længere anvendt lægemiddel). En række sjældne sygdomme karakteriseret ved flere misdannelser hos samme person (fx mongolisme) er eksempler på sygdomsenheder, som er bestemt ved arveanlæggene.
 
Langt de fleste misdannelser opstår formentligt i et samspil mellem arv og miljø. Herved forstås, at der kræves bestemte arveanlæg, der gør fosteret modtageligt, men der skal samtidig være bestemte ydre faktorer til stede, for at misdannelsen opstår.
 
Der er desuden en række forskere, der mener, at arv og miljø ikke er de eneste faktorer, der har betydning ved dannelsen af medfødte misdannelser. Nogle undersøgelser tyder på, at en række misdannelser opstår mere eller mindre som tilfældigheder i den uhyre komplicerede proces, det er, at én celle udvikles til et barn.
 
Forskellige grupper af læbe-ganespalte
Indledningsvist må det fremhæves, at det er vigtigt at skelne mellem tre grupper inden for læbe-ganespalte:
1) Læbespalte med eller uden samtidig ganespalte (læbe±ganespalte)
2) Ganespalte alene, altså uden samtidig læbespalte (isoleret ganespalte)
3) Læbe- og/eller ganespalte ledsaget af andre misdannelser
 
Denne inddeling blev foreslået af overlæge Vagn Fogh-Andersen, Diakonissestiftelsen i København, allerede i 1942 og senere familieundersøgelser har bekræftet, at disse tre grupper har forskellig årsagsmæssig baggrund. Således gælder det i næsten alle tilfælde, at kun en af de tre nævnte typer forekommer indenfor en og samme familie. Hvis der fx forekommer et tilfælde af isoleret ganespalte i familien, er der således ingen øget risiko for, at der fødes et barn med læbespalte indenfor familien.
 
Den tredje gruppe, læbe og/eller ganespalte ledsaget af andre misdannelser, er en meget sammensat gruppe. På nuværende tidspunkt har man identificeret over 300 forskellige sygdomsenheder indenfor denne gruppe. De enkelte sygdomsenheder indenfor gruppen er sjældne, men tilsammen udgør de en ikke ringe andel af læbe-ganespaltetilfældene.
 
Megen forskning taler også for, at også de to første grupper består af en række forskellige sygdomsenheder, men vi er endnu ikke i stand til at skelne disse fra hinanden.
 
Genetiske faktorers betydning for læbe-ganespalte

Tvillingeundersøgelser
Tvillingeundersøgelser er vigtige, da de direkte kan fortælle os noget om den overordnede betydning af arv og miljø. Enæggede tvillinger er født med ens arveanlæg, og eventuelle forskelle imellem enæggede tvillinger ved fødslen tilskrives forskelligt miljø i livmoderen. Hvis en tilstand er bestemt alene af arveanlæg, vil det være sådan, at enten begge eller ingen af et par enæggede tvillinger har misdannelsen. Omvendt, hvis arveanlæggene ikke har nogen betydning, vil enæggede tvillinger og toæggede tvillinger ikke adskille sig fra hinanden med hensyn til andelen af par, hvor begge tvillinger har misdannelsen. Hvis både arv og miljø har indflydelse på misdannelsens fremkomst, kan man ved hjælp af tvillingeundersøgelser skønne over den relative betydning af arv og miljø.
 
Blandt enæggede tvillinger, hvor der forekommer læbe±ganespalte, har begge tvillingerne læbe±ganespalte i ca. 50 % af tilfældene (evt. i forskellig sværhedsgrad). Det vil sige, at i ca. halvdelen af tilfældene er det kun den ene af et par enæggede tvillinger, der har en læbe±ganespalte, selv om tvillingerne har ens arveanlæg. Derfor ved vi, at miljøfaktorer er af betydning.
 
Blandt toæggede tvillinger, hvor der forekommer læbe±ganespalte, er det kun i ca. 5 % af tilfældene, at begge har læbe±ganespalte. Da denne risiko er væsentlig mindre end hos enæggede tvillinger og af omtrent samme størrelsesorden som ved almindelige søskende, kan vi slutte, at arveanlæggene er af stor betydning.
 
Samlet må det således siges, at både arv og miljø er af betydning ved dannelse af læbe±ganespalte. Mere komplicerede beregninger viser, at arven er den mest betydningsfulde faktor. Dette gælder til trods for, at der i langt de fleste tilfælde ikke forekommer mere end ét tilfælde indenfor en familie.
 
Undersøgelser af tvillinger med isoleret ganespalte giver tilsvarende resultater som for læbe±ganespalte, så tilsvarende konklusioner gælder for isoleret ganespalte.
 
Familieundersøgelser
I familieundersøgelser kan man søge at optegne "stamtræet" for de familier, hvor misdannelsen forekommer. Herved undersøges, om der i det hele taget er nogen tendens til, at misdannelserne ophobes i bestemte familier. Hvis der er tendens til, at der forekommer flere tilfælde i familierne, søges det klarlagt, om der forekommer et bestemt nedarvningsmønster. I visse tilfælde kan nedarvningsmønsteret give et godt fingerpeg om arveanlæggenes betydning for misdannelsen.
 
For både læbe±ganespalte og isoleret ganespalte gælder det, at der ikke er noget klart nedarvningsmønster. Ofte er der ikke nogen andre slægtninge med tilsvarende lidelse. Dette mønster er foreneligt med, at der kan være en genetisk betinget tilbøjelighed til at få læbe-ganespalte, men at der også er miljømæssige forhold eller tilfældigheder, der kan afgøre, om denne tilbøjelighed udmøntes i læbe-ganespalte.
 
Man har i en årrække været på jagt efter specifikke genetiske faktorer, der har betydning for læbe-ganespalte. Sådanne undersøgelser foregår ved, at man undersøger, om læbe-ganespaltebørn har andre genvarianter end børn uden læbe-ganespalte. Der er endnu ikke med sikkerhed identificeret sådanne faktorer, men en række genvarianter er under mistanke. Forskningen tyder på, at der ikke findes “ét læbe-ganespalte-gen” (kun for meget sjældne syndromer kan det forekomme). Derimod er det sandsynligt, at det er en lang række genetiske og miljømæssige faktorer, der kan øge eller mindske risikoen for læbe-ganespalte en lille smule. Resultaterne tyder endvidere på, at de mange genetiske faktorer tilsammen spiller den største rolle. Hvis vi kan identificere genetiske faktorer, der øger risikoen for læbe-ganespalte, og hvis vi kan forstå, hvad disse gener laver, så har vi måske mulighed for at påvirke disse geners virkning ved hjælp af nogle ‘miljømæssige’ tiltag. Håbet er at finde nogle simple midler med stor effekt i lighed med folinsyre, som - hvis det bliver indtaget før og under graviditeten - mindsker risikoen for rygmarvsbrok.
 
Læbe- og/eller ganespalte ledsaget af andre misdannelser
Som nævnt består denne gruppe af flere hundrede forskellige sygdomme, som hver for sig er sjældne, men tilsammen udgør et betydeligt antal. Hver af disse mange sygdomsenheder har formentlig forskellig årsag, og en samlet beskrivelse af arv og miljø for denne gruppe er således ikke mulig. Oplysninger om de enkelte sygdomsenheder kan fås ved genetisk rådgivning (se senere afsnit).
 
En række af disse sygdomsenheder er velundersøgte, og årsagen er kendt. Eksempelvis er et lille antal familier, hvori en del af medlemmerne mangler et lille stykke arvemasse, blevet undersøgt. Det viste sig, at manglen på dette lille stykke arvemasse betyder, at man i disse sjældne familier har stor risiko for at udvikle isoleret ganespalte, hjertemisdannelse og psykisk udviklingshæmning. Der forskes derfor nu videre i dette område af arveanlæggene, da det er sandsynligt, at området har betydning for dannelsen af isoleret ganespalte.
 
Miljøets betydning ved læbe-ganespalte
Som nævnt tyder undersøgelser af enæggede tvillinger på, at miljøfaktorer er af betydning for dannelsen af læbe-ganespalte. Dyreforsøg peger også i retning af, at ydre faktorer spiller en væsentlig rolle ved dannelsen af læbe-ganespalte. Miljøets betydning er af stor interesse for forældre til læbe-ganespaltebørn, især hvis de planlægger at få flere børn, hvor spørgsmålet er, om der er noget, man kan gøre for at mindske risikoen for læbe-ganespalte i den næste graviditet. Svaret er: “Ikke ud over at følge de almindeligt gældende råd til gravide”.
 
De almindeligt gældende råd til gravide, som de formuleres af Sundhedsstyrelsen, er: undgå at ryge, undgå at drikke alkohol, samt spis en almindelig sund kost. Det vil sige: følg de syv kostråd, som er: spis meget brød og gryn, spis frugt og grøntsager hver dag, spis kartofler, ris eller pasta hver dag, spis ofte fisk og fiskepålæg - vælg forskellige slags, vælg kød og pålæg med lavt fedtindhold, brug kun lidt smør, margarine og olie og spar i øvrigt på sukkeret.
 
Derudover anbefales det at tage et tilskud af folinsyre og jern. Særligt anbefales det at spise folinsyre, lige så snart man prøver på at blive gravid (og gerne nogle måneder før) - en amerikansk forsker har endog foreslået, at alle nygifte skulle have et glas folinsyre i bryllupsgave! Baggrunden for tilskud af folinsyre er, at risikoen for, at barnet får rygmarvsbrok, mindskes betragteligt, hvis kvinden spiser folinsyre før og under graviditeten. Om det også nedsætter risikoen for læbe-ganespalte er omdiskuteret. En række undersøgelser tyder i den retning, mens andre undersøgelser ikke har kunnet bekræfte det.
 
Rygning under graviditeten kan have en række skadelige virkninger på barnet, og det er et gennemgående fund i en lang række undersøgelser, at rygning under graviditeten er forbundet med en let øget risiko for læbe-ganespalte hos fosteret (risikoen er øget med en faktor 1,2). I den danske undersøgelse, som blev gennemført i perioden 1991-94, så vi også denne sammenhæng.
 
Alkohol i meget store mængder gennem længere tid kan give ansigtsmisdannelser, men det er endnu uvist, hvilken betydning alkohol i små og moderate mængder har i forhold til læbe-ganespalte.
 
Hvis en kvinde har sygdomme som fx epilepsi eller sukkersyge, gælder der særlige forhold. Kvinder med disse sygdomme føder oftere børn med misdannelser end andre kvinder. For epilepsi har man længe diskuteret, om det var selve anfaldene, eller det var medicinen, der var skadelig for fosteret. Ved sådanne sygdomme bør kvinden følges af specialister under graviditeten og helst allerede, når graviditeten planlægges.
 
Genetisk rådgivning
Når genetisk rådgivning skal gives til familier, hvor fx en medfødt misdannelse forekommer, er det en meget væsentlig hjælp, hvis årsagsforholdene er afklaret. Hvis dette ikke er tilfældet - som ved næsten alle tilfælde af læbe-ganespalte - er man henvist til at udnytte den viden, der er indsamlet ved omhyggelige videnskabelige undersøgelser af familier med disse misdannelser. Ved hjælp af disse metoder kan man få pålidelige skøn over risikoen for, at den samme misdannelse kan optræde igen senere, fx hos kommende søskende til en person med læbe-ganespalte eller hos dennes børn. Hovedresultaterne er vist i tabellen. Det viser sig fx, at hvis man har fået et barn med læbespalte (med eller uden ganespalte) eller ganespalte (uden læbespalte), er der omkring 2-4 % risiko for, at også det næste barn vil få en lignende spalte. Det ses, at det også er cirka den risiko, der er, for at en person født med læbe-ganespalte selv vil få et barn med læbe-ganespalte. Som det ses i tabellen, er tallene de samme for isoleret ganespalte. Det skal understreges, at alle disse tal gælder for læbe-ganespalte uden andre medfødte misdannelser.
 
Hvis barnet har andre misdannelser/anomalier, eller hvis der er flere tilfælde i familien, kan risikoen være markant anderledes. Man kan få hjælp og information hos den genetiske rådgivning på de fem genetiske rådgivningscentre på Rigshos¬pitalet i København, John F. Kennedy Instituttet i Glostrup, Odense Universitets Hospital, Århus Sygehus (tidligere Århus Kommunehospital) og Vejle Sygehus.